创新型艾滋病粘膜疫苗：充满理性的期待

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作者：艾滋病研究中心 加入时间：2009-11-23 浏览次数：798
《科学时报》 (2009-11-20 B1 科学与健康周刊)

编前语：艾滋病是威胁人类健康的最重大挑战之一，严重危害着社会进步与经济增长，艾滋病疫苗研发一直都是一个世界性科学难题。

今年9月24日，美国和泰国研究人员共同宣布，双方合作开发试验的一种“联合疫苗”可以将人体感染艾滋病病毒的风险降低31.2%。这是人类首次获得具有一些保护效果的艾滋病疫苗。尽管该疫苗还有很多尚待研究和优化之处，但毕竟让走在探索之路上的人们重新振奋了一下。

而一个多月后的清华大学艾滋病综合研究中心实验室里，张林琦教授向记者介绍了他们的研究团队正在研发的创新型艾滋病粘膜疫苗。它承载着无数的激动与厚望。

“我们的组合是真正的金三角”

［科学时报 王璐报道］中国医学科学院、清华大学的张林琦教授、中国科学院广州生物医药与健康研究院前任院长陈凌教授（特聘）和香港大学李嘉诚医学院艾滋病研究所的陈志伟教授是目前正在进行中的创新型艾滋病粘膜疫苗的主力军。三个人，分别在三个地方，为了一个共同的目标。陈凌接受电话采访时说，“我们是真正的金三角”。

这个“金三角”的成员多年前在美国就已经相识，但在回国后为中国的生物医药研究的共同事业中建立了合作。而在2008年，由中国医学科学院、中国科学院广州生物医药与健康研究院、香港大学、清华大学联合申请的国家“十一五”“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项“创新型艾滋病粘膜疫苗的研发”让这三个人更加亲密地“接触”了，从此，“金三角”正式形成。一年多来，在探索研发创新型艾滋病疫苗等方面取得了一项有重要意义的研究结果，在巴黎刚刚结束的2009世界艾滋病疫苗大会上得以报告，并引起关注。

“过去二十多年的历史证明，研究艾滋病疫苗单靠个人的能力是不够的，甚至靠个别国家都是不够的。面对这个世界性的大难题，需要大团队甚至跨国的团队合作。我们三个人的经验有所不同，却能优势互补。”陈凌告诉记者。此前，陈凌在产业界做了多年，并作为美国默克公司研制Ad5疫苗的第一发明人经历了疫苗的整个流程。张林琦和陈志伟在美国是多年的同事和好朋友，在优化我国天坛痘苗病毒载体方面取得了一系列重要成果，陈志伟还作过第一代非粘膜痘苗病毒艾滋病疫苗的研究，为创新型艾滋病粘膜疫苗的研发奠定了坚实的基础。此外，他们在我国云南、新疆、河南、广西等省做过很细致和广泛的流行病学调查和现场研究。这些都为三人默契的合作打下了基础。

“我们的目标是创新型艾滋病粘膜疫苗”

在清华大学艾滋病综合研究中心，张林琦向记者介绍了创新型艾滋病粘膜疫苗这一具有重要意义的研究结果。

“默克疫苗的失败对我们的提示和警示是，单纯以诱导T细胞反应的疫苗策略不足以阻断艾滋病病毒的性传播，也不足以降低病毒在体内的复制水平。”张林琦说，“我们的创新疫苗策略是粘膜疫苗。粘膜表面是抵抗艾滋病病毒的第一防线，通过靶向粘膜免疫策略诱导体内高效抗艾滋病病毒的粘膜免疫反应。”

张林琦说，利用基础病毒学和免疫学的最新研究成果，通过对粘膜抗原、粘膜载体、粘膜佐剂和免疫策略的设计与优化，研发能够诱导保护性抗艾滋病病毒粘膜免疫应答的“创新型艾滋病粘膜疫苗”，阻断艾滋病通过性传播的渠道是他们的目标。

在这一研究中，张林琦等人发现通过联合使用改良型痘苗病毒天坛株（MVTT）粘膜载体疫苗和5型腺病毒载体疫苗（Ad5）可以有效地控制，甚至是完全预防高致病性SIVmac239病毒对恒河猴的粘膜途径感染。而全国流行病调查数据显示，我国的艾滋病流行趋势已开始从高危人群向普通人群扩散，而这种扩散主要就是通过粘膜途径感染（性接触）。

他们在中国恒河猴中评估了MVTT疫苗粘膜途径初次免疫和Ad5疫苗肌肉注射加强免疫后的免疫原性，结果表明这种策略在试验猴体内诱发了高水平且持续时间很长的细胞免疫应答。

随后，更为重要的攻毒试验表明，联合使用两种异源病毒载体疫苗所诱发的免疫应答，有效地控制了高剂量、高致病、中和抗体阻抗性SIVmac239病毒对恒河猴的直肠粘膜途径的感染或大大降低病毒在体内的复制。

“2011年，我们期望可以如愿”

采访中，陈凌和他的学生孙彩军一再强调艾滋病疫苗研究和团队合作的重要性。“别人攻不下的难题并不意味着中国的科学家们也攻不下。”他说，艾滋病疫苗研究可以说是目前国际上的最高医学难题，中国在这方面的研究已经积蓄了一些力量及队伍。如果能在世界上第一个攻下这个堡垒，其意义比登月或卫星上天还要大，毕竟那只是步人后尘。“希望有关部门能加大这方面的投入，这不仅是对中国，更是中国对全人类的贡献”。

而这一创新型艾滋病粘膜疫苗完全具有中国自主知识产权。采访中记者了解到，张林琦科研团队正在紧锣密鼓地筹备第二批猴子试验，猴子入选已基本完成。

“我们希望年底前能开始疫苗试验，主要是增加试验动物的数量和对照，并优化免疫方案，进一步了解疫苗保护的效果和机制。”香港大学的陈志伟通过邮件告诉记者。

距离上一次采访陈志伟已经时隔近两年，当时是2007年底，正值他将返回香港的前一日。交谈中，他曾告诉记者，自己正在研究的粘膜免疫法是一块硬骨头，但他们正在想办法把这块硬骨头啃下去。

而今，陈志伟的重心是粘膜疫苗研究，以有效的预防HIV性（粘膜）传播。“我国经性（粘膜）传播的感染已是主要的问题，所以预防HIV性（粘膜）传播的粘膜疫苗意义非常重要。”陈志伟说。

目前，“金三角”正在全力以赴，准备在第二批恒河猴体内进行进一步的确认研究。

“一旦证实，我们将立刻开展人体临床研究的准备。那无疑将对阻断和减缓HIV通过粘膜途径感染（性接触）在我国普通人群的流行具有重大的科学意义和社会意义。”张林琦说，近一段时间，他已经推掉了很多会议，平均每天至少12个小时是在实验室度过。进展到这一步的猴子试验是粘膜疫苗最初研究至今耗资最贵的一个阶段，是非常关键的一步，他们进行得很谨慎。没有国家“十一五”科技重大专项的支持，开展这种水平的科学试验，完全不可能。

据张林琦透露，2010年是关键的一年。如果猴子试验进展顺利，试验结果令人满意，2011年将立刻开展临床试验。巧的是，2011年正值清华大学、香港大学百年校庆，也将是广州生物医药与健康研究院获国家中编办正式批准的五周年院庆。

“我们三人回国，报效祖国之心非常强烈，会全力以赴。2011年开始临床试验，为清华、港大百年校庆献礼，我希望可以如愿。”陈志伟表示。

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看完了 感觉很有信心呵呵，不知道是不是真的 这么有信心

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其实我更相信中国中医可以破解HIV..

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美科学家最新研究发现接种天花疫苗或可预防艾滋病
作者：艾滋病研究中心 转载 加入时间：2010-5-21 浏览次数：16
2010-05-19 21:45来源:新华网
新华网洛杉矶５月１８日电（记者高原）随着天花在全球消失，天花疫苗已经在全球停止接种，但美国科学家最新研究发现，接种天花疫苗可能有效预防艾滋病传播。如果这一研究成果得到证实，将使艾滋病防治工作进入一个新的阶段。 这一研究是由美国加利福尼亚大学洛杉矶分校以及乔治梅森大学的研究人员共同完成的。研究人员对曾经接种天花疫苗和没有接种天花疫苗的人进行了分析对比。 结果发现，接种天花疫苗的人要比没有接种天花疫苗的人更能有效抵御艾滋

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9月24日，美国和泰国研究人员宣布，双方合作开发试验的一种艾滋疫苗可以将人体感染艾滋病病毒的风险降低31.2%。这是人类首次获得具有免疫效果的艾滋病疫苗。

自从艾滋病毒（以下简称HIV）在1983年被法国巴斯德研究所的病毒学家、2008年诺贝尔生理学或医学奖得主吕克·蒙塔尼首次分离得到后，在对付这种疾病的征程中，人们始终在乐观和悲观的两极间徘徊。1984年，时任美国健康与人类服务部部长的玛格丽特·海格勒曾宣称，在两年内即可有疫苗上市，然而时至今日，在接二连三的失败打击下，美国国家过敏与传染病研究所所长安东尼·福奇悲观地表示，尽管尚未放弃，但我们可能永远也不会获得一种有效的HIV疫苗。

在时下疫苗的临床试验纷纷以失败告终的大背景下，美国军方和泰国公共卫生部联手进行的一项新型疫苗研究的进展似乎让我们看到了柳暗花明的一线曙光。

　联合疫苗真的有效？

　这项名为RV144的研究从2003年10月开始实施，是目前唯一参与人数逾万的HIV疫苗临床试验。科学家在泰国选取了1.6万余名年龄介于18~30岁间，HIV测试呈阴性且感染几率与普通人相似的志愿者参与研究，并将其分为疫苗组和安慰剂组。根据最新的研究结果，结果显示在8197名接受疫苗注射的志愿者中，有51人感染了HIV毒，而组成安慰剂组的8198人中，有74人感染，这意味着注射疫苗组感染风险降低了31.2%。并且科学家确信，这一差异具有统计学意义，并非是偶然因素引起的。

这种新型疫苗实际上应被归为联合疫苗的范畴，而其中组分恰恰是两种有过失败“前科”的旧疫苗——ALVAC和AIDSVAX。前者是一种重组的金丝雀痘病毒载体疫苗，包含有三个HIV基因，其设计初衷并不是为了避免感染，而是负责刺激免疫系统，通过细胞介导的免疫效应，使机体能够未雨绸缪，并在遇到HIV时能够发挥强力的抵抗作用，后者包含有一种重组的HIV表面蛋白gp120，它扮演的是助攻手的角色，起到增强免疫反应、加强攻击力度的作用。

　2003年，这种疫苗开始在泰国进行I期和II期临床试验，实验结果表明，参与试验的健康受试者没有发生明显的不良反应，也没有人在实验过程中感染HIV。随后的评估认为，疫苗具备良好的药物耐受性并产生了免疫效果。

　时至2006年，疫苗正式获批进入随机、双盲的III期临床试验阶段，接种时采取免疫-加强（prime-boost）的策略。即免疫组的健康志愿者在试验开始后的第0、1、3、6个月注射ALVAC疫苗，在3和6个月注射AIDSVAX。在随后的三年内每6个月进行一次HIV测试。

　临床试验的结果甫一公布，顿时在业界掀起了轩然大波。就目前披露的信息来看，很多亟待回答的问题—针对不同的艾滋病病毒，针对不同人群，新型疫苗是否都有相同的免疫效果？新型疫苗的有效免疫期有多久？新型疫苗为何只表现出十分有限的免疫效果—依然没有明确的答案。此外对于已感染的人群，即便注射疫苗，免疫系统仍然面临被严重破坏的风险。WHO和UNAIDS在谨慎乐观之余也表示，仅凭现有的试验结果，尚不能批准疫苗付诸生产，也不能以此代替现有的HIV预防措施。以上种种未知因素和不足之处让人们在欣喜之余，不由得为攻克HIV的梦想打上了一个大大的问号。

徘徊了一亿年的幽灵

　事实上，在这次临床试验结果公布之前，HIV疫苗研究正处于何去何从的十字路口。虽然历经数十年的研究，掩盖在HIV前的面纱被一层层地揭开，鸡尾酒疗法的横空出世似乎吹响了胜利的号角，仿佛最后的谜底就在眼前，但时不时就会“旧貌换新颜”的HIV却让不少科学家恍若自己就是滚石上山的西西弗斯。

　迄今为止，有关HIV的传播，目前的看法是在二十世纪初非洲地区，病毒就由动物传播至人体内，传播的时间、地点及路径至今仍是未解之谜，但可以确定的是，HIV对哺乳动物的袭扰是一场横跨千万年的持久战。近日英国牛津大学的科学家在《科学》杂志上发表研究报告，他们声称，在霍氏树獭的基因组中发现了一种古老的HIV样病毒的序列，这意味着早在哺乳动物诞生伊始的一亿年前，HIV的祖先就已经开始发起攻击，这比人们以往的认识足足提前8500万年之久。

　HIV的“老奸”还不是让人最为头疼之处，它的“巨猾”才是各种疫苗和治疗措施屡屡脱靶的症结所在。目前在人际间肆虐的主要是I型HIV，不过HIV-1就像一个大家族，其中还存在多种亚型。个中缘由盖因HIV拥有一个没有校正功能的逆转录酶。该酶是HIV复制所必须的关键酶，但与其他同类复制酶特点迥异的是，前者如同HIV生产流水线上的一台二手货一样，极易导致子代HIV发生突变，这使得HIV具有高度变异的特点。据估计，一位艾滋病患者体内荷载的病毒颗粒有1万~10万种之多。精确识别目标的中和抗体面对这种情况，仿佛陷入了人民战争的汪洋大海，由此HIV也获得了免疫逃逸的能力。

　在与疫苗捉迷藏的过程中，狡猾的HIV其组成上保守位点往往隐藏在深处，包被在外部的序列却好似川剧中的变脸，一会儿一个模样，这让抗体即便与病毒相见，也未必能相识。HIV自身的结构也能赋予其种种优势。疫苗激发出的抗体在清除游离病毒时十分有效，但HIV的感染过程主要通过细胞融合——从一个细胞直接感染另一个细胞。这使得病毒与抗体根本打不上照面，有力使不出的抗体很难在其中发挥作用。此外组成HIV外膜蛋白gp120的一些氨基酸残基还能与一些糖类“狼狈为奸”，二者通过糖基化作用相结合后，就像为HIV蒙上一层厚厚盾牌一般，阻碍了抗体与病毒的中和。

　非凡的变异能力赋予HIV逃脱抗体追捕的能力，在繁殖时，HIV似乎同样深谙一张一弛的文武之道。HIV感染的建立非常之快。有研究表明，通过性接触感染HIV-1数小时后，在阴道或直肠的粘膜下层就能检测到病毒，复制速度达到高峰时，每日体内能够产生出1011个新病毒颗粒。7天内全身淋巴组织的病毒载量就达到了慢性感染的水平。

　为了能在人体内永续存在，HIV韬光养晦的本事也不小。在潜伏状态下，被感染细胞的膜上不会有病毒蛋白的表达，为期可达数十年之久，免疫系统很难识别这种“表面的平静”。本来免疫细胞是帮助人体对付外来异物的有力武器，但隐蔽本领了得的HIV偏偏以此为自己的藏身之所。对于抗体而言，这里无异于难以逾越的雷池。

　在研究对付HIV的疫苗或药物时，困难不仅仅出自HIV自身的特殊性。缺少合适的动物模型同样是一个棘手的障碍。黑猩猩是除人类之外唯一能感染HIV的灵长类动物，但在人体内纵横捭阖的HIV到了黑猩猩体内却像被打蔫了一样，复制水平很低，不会引起任何艾滋病症状。另外作为濒临灭绝的珍稀动物以及人类的近亲，黑猩猩昂贵的价格以及伦理因素的存在对进一步研究起到了限制作用。

艾滋疫苗研究仍处于熊市

　RV144研究结果面世之前的二十余年间，如同长江后浪推前浪一样，陆续共有四十多项HIV疫苗进入到了临床试验阶段，但毫无例外，被拍死在沙滩上是它们共同的命运。其中给世人打击最大的是美国默克公司的STEP新疫苗计划。这种被誉为HIV疫苗研究史上最先进也最有前途的疫苗在2007年止步于II期临床试验。当年9月，《科学》杂志遗憾地宣布疫苗研究折戟沉沙的坏消息后，全世界HIV疫苗的研究如同彼时的股市一般，开始步入绵绵阴跌的熊市阶段。

　如何摆脱施加于西西弗斯身上的恶咒，不久前，《自然·医学》杂志的资深编辑克莱尔·托马斯采访了25位艾滋病研究领域的权威研究者，希望从他们头脑风暴中提炼出答案。不过熊市不言底的铁律依然生效—他们的共同结论是“有效的HIV疫苗似乎在未来10至15年内不会被发现。”

　然而与此同时，他们也表示，虽然艾滋病的研究已经跨越了艰难坎坷的雄关与漫道，但鉴于对艾滋病发病机理的基础机制仍旧理解不足，揭开终极答案的必由之路似乎是自基础研究开始重头翻越。正如托马斯在《艾滋病研究的拦路虎》一文中提到的那样，美国宾夕法尼亚大学医学院的Michael Betts用俗谚“旁观者清”来建议大家跳出当前的窠臼，重新审视HIV疫苗的研究。

　风之桦 四川大学生物治疗国家重点实验室博士，科学松鼠会成员。

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感谢

恐艾人在恐艾

疫苗是可以预防艾滋，其实如果没有高危行为，也就相当于打了疫苗了。对于全世界已经感染艾滋的人没有什么意义。