Nature：新SIV疫苗进展对HIV的启示

心情好

[摘要]
慢病毒(lentiviruse) HIV和SIV能导致宿主患上获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，且能有效地躲避宿主免疫系统的攻击，而且感染一旦站稳脚跟，就很难通过免疫机制得以遏制。然而，在病毒传播和大规模复制之前，宿主黏膜暴露在病毒几天之后，在感染的初始阶段，病毒可能更容易受免疫系统的控制。研究人员发现，含有恒河猴细胞巨化病毒(RhCMV)的SIV疫苗，能在恒河短尾猴潜在的SIV复制位点上，建立起长期持续性的、高效的、SIV特异性的效应记忆性T细胞(EMT)免疫反应，并能在病毒突破黏膜屏障之后的初期，严格地控制高致病性的SIVMAC239感染。对24只恒河短尾猴只接受RhCMV载体疫苗或者先进行腺病毒5(Ad5)载体疫苗接着再进行RhCMV病毒载体疫苗的实验当中，13只猴子显示出在感染初期对SIV的完全控制(SIV降到不能检测的水平)，且其中12只猴子能得到长期(不少于一年)的免疫保护，而在只接受DNA/Ad5疫苗的9只猴子当中，没有一只猴子能控制SIV感染。这一结果的特征性在于：血浆病毒血症基本上消失的临时性和暂时性(occasional blip)：血液和淋巴结单核细胞中与细胞相关联的病毒含量显著性地下降到不能被检测的水平；效应位点CD4+记忆性T细胞没有耗尽；SIV中Env蛋白特异性的抗体没有受到诱导或者刺激；接受RhCMV载体疫苗之后，没有发生T细胞免疫反应受到SIV中Vif蛋白诱导后又丢失的现象。在疫苗阶段，获得的免疫保护与该阶段SIV特异性的CD8+ T细胞最高强度的免疫反应相关联，而且在没有发生记忆性T细胞免疫反应的情况下也能产生。显然， RhCMV载体疫苗对SIV的控制不受CD8+ 或 CD4+淋巴细胞耗尽的影响，而且对恒河猴的验尸结果表明采用超灵敏的检测技术在其检测极限下也只能偶尔检测与细胞相关联的病毒，这些观察表明存在最终将病毒完全清除的可能性。因此，采用能在宿主长时间持续存在的病毒载体，比如CMV，以及与它们相关的EMT免疫反应可能对开发出一种有效HIV/AIDS疫苗有着非常重要的贡献。

HIV，绿色显示，从淋巴细胞出芽生长   出自Wikimedia Commons

猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)是人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)的动物模型。2011年5月11日发布的Nature杂志的研究论文“Profound early control of highly pathogenic SIV by an effector memory T-cell vaccine”，发现在接受测试的恒河猴当中，一种新的猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV) 疫苗能控制其中一半猴子的SIV病情。该疫苗利用一种在体内一直都保持潜伏状态的病毒，使得T细胞处于激活状态从而准备迎击入侵的病毒。
加州大学戴维斯分校病理学者Peter Barry认为，这绝对是一个巨大的进展，尽管疫苗还有进一步优化的空间，但是能够获得50%的控制率是非常了不起的。
科学家们一直努力开发一种有效的对抗SIV和HIV的疫苗，部分是由于这两种病毒在体内传播非常快，而且很容艾滋病生变异来逃避宿主的免疫防御体系。以前开发出来的疫苗是将HIV抗原编码到一种腺病毒(adenovirus)当中，然而由于载体腺病毒寿命短，疫苗产生的记忆性T细胞容易撤退到淋巴结以等待另一轮病毒攻击。也是基于此，2007年在人类身体上进行的STEP疫苗测试最终失败了。俄勒冈卫生科学大学的免疫学者Louis Picker认为，在这种情形下，T细胞对入侵的HIV感染反应太慢，当T细胞离开淋巴结扩增并分化为能抗击病毒的效应T细胞(effector T-cell)时，HIV已经进行大量传播而难以控制。他还假定，如果想得到有效的HIV疫苗，就必须在病毒一进入体内，也就是它最容易受攻击的时候，HIV疫苗就应当持续地刺激人体的免疫防御体系来攻击入侵的病毒。
为了证实这一假设，Picker和他的同事们通过基因工程手段将SIV抗原引入细胞巨化病毒(cytomegalovirus, CMV)当中，其中CMV是一种潜伏性病毒，能在体内长期无症状地潜伏。研究人员给24只恒河短尾猴(rhesus macaque)注射疫苗，一年多时间之后，用SIV去感染它们，结果13只猴子在感染初始阶段就控制SIV，能将血液当中的SIV快速地降到不能检测出的水平。几个月之后，病毒在这13只猴子身上再度出现，其中12只猴子能再次攻击SIV，将血液SIV水平降下来。
美国FDA免疫调节实验室主管Ira Berkower认为，疫苗这种保护模式---病毒水平上升马上就降下来，而不是保持在基线水平---能有效地控制病毒，尽管该疫苗不能阻止病毒感染，但是它能将病毒含量降到几乎不能检测出的水平，因此如果免疫系统一旦受到免疫抑制或功能减弱，病毒将会布满全身。
再者，美国国家卫生研究院癌症研究中心的逆转录病毒学者Genoveffa Franchini认为，尽管CMV能在体内持续存在可能会提高疫苗的有效性，病毒载体本身也可能是一个安全隐患，因为它也有可能破坏体内免疫系统。因此对一种要求慢性病毒载体在某个体一生当中都能持续存在的疫苗而言，要能满足所有的安全条件是非常困难的。
Berkower认为，鉴于美国55岁以上的人口中有50%的人体内已经存在潜伏性CMV，人们可以在已经感染HIV的人体当中进行测试，看看人体内病毒载体是否会产生免疫原性，但是就现在而言，必须确保疫苗对每个人有足够的安全性。
Picker和他的研究团队当前正在设计一种安全性得到提高的和低致病性的载体CMV。Picker认为，很有希望得到一种对人类有益的安全的病毒载体。\\生命科学论坛\\ towersimper
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生物谷推荐论文出处：
Nature (2011) doi:10.1038/nature10003
Profound early control of highly pathogenic SIV by an effector memory T-cell vaccine
Scott G. Hansen, Julia C. Ford,  Matthew S. Lewis, Abigail B. Ventura, Colette M. Hughes,  Lia Coyne-Johnson,Nathan Whizin,  Kelli Oswald, Rebecca Shoemaker,Tonya Swanson, Alfred W. Legasse, Maria J. Chiuchiolo, Christopher L. Parks, Michael K. Axthelm,  Jay A. Nelson,  Michael A. Jarvis, Michael Piatak, Jeffrey D. Lifson & Louis J. Picker
The acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-causing lentiviruses human immunodeficiency virus (HIV) and simian immunodeficiency virus (SIV) effectively evade host immunity and, once established, infections with these viruses are only rarely controlled by immunological mechanisms1, 2, 3. However, the initial establishment of infection in the first few days after mucosal exposure, before viral dissemination and massive replication, may be more vulnerable to immune control4. Here we report that SIV vaccines that include rhesus cytomegalovirus (RhCMV) vectors5 establish indefinitely persistent, high-frequency, SIV-specific effector memory T-cell (TEM) responses at potential sites of SIV replication in rhesus macaques and stringently control highly pathogenic SIVMAC239 infection early after mucosal challenge. Thirteen of twenty-four rhesus macaques receiving either RhCMV vectors alone or RhCMV vectors followed by adenovirus 5 (Ad5) vectors (versus 0 of 9 DNA/Ad5-vaccinated rhesus macaques) manifested early complete control of SIV (undetectable plasma virus), and in twelve of these thirteen animals we observed long-term (≥1 year) protection. This was characterized by: occasional blips of plasma viraemia that ultimately waned; predominantly undetectable cell-associated viral load in blood and lymph node mononuclear cells; no depletion of effector-site CD4+ memory T cells; no induction or boosting of SIV Env-specific antibodies; and induction and then loss of T-cell responses to an SIV protein (Vif) not included in the RhCMV vectors. Protection correlated with the magnitude of the peak SIV-specific CD8+ T-cell responses in the vaccine phase, and occurred without anamnestic T-cell responses. Remarkably, long-term RhCMV vector-associated SIV control was insensitive to either CD8+ or CD4+ lymphocyte depletion and, at necropsy, cell-associated SIV was only occasionally measurable at the limit of detection with ultrasensitive assays, observations that indicate the possibility of eventual viral clearance. Thus, persistent vectors such as CMV and their associated TEM responses might significantly contribute to an efficacious HIV/AIDS vaccine.